Revisión: las mejores drogas para tratar la hipertensión en la ERC.

"El tratamiento de la hipertensión desempeña un papel central en el manejo de la ERC conservadora y la ERC en diálisis. La hipertensión tiene una alta prevalencia y es causa y consecuencia de diversas enfermedades que afectan a los riñones. Además, los pacientes con ERC tienen un riesgo muy elevado de enfermedad cardiovascular, equivalente al de los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus.

De hecho, **el tratamiento de la hipertensión se asocia con mejores resultados cardiovasculares tanto en la ERC como en los pacientes en diálisis**. Por lo tanto, el manejo de la hipertensión en estos pacientes es un problema común y importante tanto para los pacientes como para los nefrólogos en la práctica clínica.

El tratamiento no farmacológico de la hipertensión incluye la restricción dietética de sodio y el mantenimiento de un peso seco adecuado. Sin embargo, en la práctica, los métodos no farmacológicos por sí solos son insuficientes para controlar la hipertensión y aproximadamente **el 60% de los pacientes con ERC necesitan 3 o más medicamentos para un control adecuado de la presión arterial**."

Este artículo de revisión publicado en **CJASN** ([link](https://journals.lww.com/cjasn/Fulltext/2019/05000/Clinical_Pharmacology_of_Antihypertensive_Therapy.20.aspx?WT.mc_id=HPxADx20100319xMP)) tuvo como objetivo examinar las clases de medicamentos disponibles para el tratamiento de la hipertensión en la ERC y evaluar la farmacología clínica de las principales clases de antihipertensivos desde una **perspectiva nefrocéntrica, proporcionando información práctica sobre su uso en pacientes con ERC en tratamiento conservador y en diálisis.**

### Algoritmo de prescripción inicial sugerido por los autores:

En el escenario de ERC pre-diálisis y en ausencia de indicaciones específicas para otros medicamentos, nuestra práctica es prescribir un IECA o un BRA como terapia de primera línea para la hipertensión de acuerdo con las recomendaciones recientes de la AHA/ACA para pacientes con ERC en etapa 3 o superior o aquellos con una albuminuria de al menos 300 mg/dl o 300 mg/g de creatinina. En nuestra experiencia, la terapia de segunda línea se encuentra entre un BCC o un diurético, eligiendo este último si el paciente muestra signos de sobrecarga de volumen o si consideramos que será necesario un BRM (bloqueador de los receptores mineralocorticoides) para controlar la proteinuria no controlada y deseamos reducir el potasio antes de comenzar con el BRM.

Al utilizar diuréticos, generalmente elegimos clortalidona o torsemida debido a su larga duración de acción. Preferimos la clortalidona sobre la hidroclorotiazida debido a su duración de acción más prolongada y mayor potencia (utilizada en el [**CLICK TRIAL**](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110730)). Nuestra terapia de elección en tercera línea completa la tríada de IECA o BRA, BCC y diurético. Para aquellos pacientes con hipertensión no controlada a pesar de dosis adecuadas de estos tres agentes, se considera que tienen hipertensión resistente por definición, y a menudo recetamos espironolactona como cuarto agente. Es importante destacar que esto es una extrapolación para la población con ERC, ya que el estudio [**PATHWAY-2**](https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-67361500257-3/fulltext) excluyó a individuos con ERC en etapa 3B o peor, y la tasa de filtración glomerular promedio fue de 91 ml/min por 1,73 m2. A diferencia de ello, creemos que el uso agresivo de diuréticos económicos del tipo tiazídico y de asa, ya sea de manera aislada o en combinación, a menudo puede controlar y prevenir la hipercalemia, evitando así la necesidad de medicamentos más costosos y nuevos fármacos intercambiadores de potasio.

Para el tratamiento farmacológico de la hipertensión en hemodiálisis, en ausencia de indicaciones específicas para otros medicamentos, prescribimos **atenolol como terapia de primera línea**, basándonos en los resultados del ensayo HDPAL. Para la terapia de **segunda línea, utilizamos bloqueadores de los canales de calcio (BCC)**. **IECA o BRA son nuestra elección de tercera línea**. Aunque los primeros estudios que sugieren que los BRM reducen la mortalidad cardiovascular en la diálisis son prometedores, debido al riesgo de hipercalemia, no los recetamos de forma rutinaria y esperamos estudios más amplios y definitivos.


## Aquí tienes detalles de las principales clases de medicamentos y sus evidencias:

##### Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECA o BRA)

Son los **pilares del tratamiento** de la hipertensión en la ERC. Los IECA bloquean la conversión de la angiotensina I en angiotensina II (potente vasoconstrictor), mientras que los BRA bloquean el receptor de la angiotensina II. Este bloqueo tiene el efecto de reducir la secreción de aldosterona (que estimula la reabsorción tubular de sodio) y disminuir la resistencia vascular periférica, lo que reduce efectivamente la presión arterial. Es importante destacar que el bloqueo de la angiotensina II también resulta en la dilatación de la arteriola eferente, lo que reduce la presión intraglomerular, y este efecto está relacionado con la protección renal de estos agentes.

Además de la ERC, el uso de IECA/BRA está bien establecido para el tratamiento de la ERC con proteinuria, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y el infarto agudo de miocardio.

De hecho, los miembros del Octavo Joint National Committee (JNC8) encontraron evidencia moderada a fuerte para recomendar el uso inicial o adicional de IECA/BRA para la hipertensión **en todos los pacientes con ERC**.

Sin embargo, la American Heart Association y el American College of Cardiology (directrices AHA/ACC sobre hipertensión) también recomiendan IECA/BRA, pero **en pacientes con ERC en etapas 3 o superiores o en aquellos pacientes con una albuminuria de al menos 300 mg/dl o 300 mg/g de creatinina**.

En efecto, un gran ensayo clínico aleatorizado y controlado con 1,094 individuos reveló que el uso de ramipril fue beneficioso para retrasar el declive de la tasa de filtración glomerular (TFG), aunque más del 65% de los individuos en el estudio presentaron una proteinuria de <0.22 g/g ([**AASK Trial**](https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195530)). Por otro lado, un metanálisis que evaluó a 1,860 individuos no encontró beneficio renal en el uso de IECA para aquellos individuos con una proteinuria de <500 mg/día ([**AIRPD Study Group**](https://journals.lww.com/jasn/Fulltext/2007/06000/Progression_Risk,_Urinary_Protein_Excretion,_and.42.aspx)).

El aparente dilema es menos relevante en la práctica, sin embargo, porque generalmente no se etiqueta a los pacientes como portadores de ERC **a menos que tengan proteinuria o suficientemente alta concentración sérica de creatinina como para merecer el diagnóstico de ERC en etapa 3**, y además, la mayoría de estos pacientes con hipertensión requieren múltiples agentes para su control adecuado.

**El uso de la combinación de IECA y BRA no se recomienda** para el tratamiento de la hipertensión en gran medida en función de los resultados del Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes Trial en pacientes con nefropatía diabética con o sin hipertensión ([**VA NEPHRON-D**](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1303154)).

Sin embargo, un metanálisis de The Lancet sugiere que la doble inhibición **puede tener ciertos beneficios**, aunque se requieren más estudios ([**link**](https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)62459-4/ppt)).

**¿Y los IECA/BRA en la diálisis?**

En la población con ERC en diálisis, ambas clases de medicamentos son efectivas para reducir la presión arterial. La mayoría de los IECA se excretan por los riñones, y se ha demostrado tanto para el **lisinopril como para el trandolapril** que la presión arterial se reduce de manera efectiva cuando se administran solo tres veces por semana después de la hemodiálisis, lo que **ofrece una opción de terapia observada directamente para la hipertensión en las unidades de HD cuando la adherencia médica es una preocupación**. Sin embargo, como ambos medicamentos son dializables, la dosis debe administrarse después de la diálisis. Un metanálisis de tres ensayos clínicos aleatorizados que utilizan IECA o BRA en HD encontró una reducción significativa en la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), pero solo una tendencia a la reducción en eventos cardiovasculares.

### Betabloqueantes (BB)

Hay una gran cantidad de evidencia que muestra el beneficio de los BB en el escenario de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y después de un infarto de miocardio, pero a pesar de estos beneficios, estos agentes **no se recomiendan como monoterapia inicial para la hipertensión en la población en general**. Sin embargo, estas recomendaciones **pueden no aplicarse a pacientes con ERC**.

Esto se debe a que se sabe que el aumento de la actividad simpática es un contribuyente para la hipertensión en la ERC, especialmente en pacientes en diálisis. Por lo general, los pacientes con ERC conservadora o en diálisis se excluyen de los grandes estudios, y, por lo tanto, hay una escasez de estudios que analicen directamente el efecto de los antihipertensivos en esta población.

Sin embargo, un reciente estudio aleatorizado y controlado en HD que comparó el lisinopril con el atenolol proporcionó algunas observaciones útiles. El estudio **_Ensayo de Hipertensión en Hemodiálisis de pacientes tratados con atenolol o lisinopril ([HDPAL](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3938300/pdf/gft515.pdf))_** aleatorizó a 200 pacientes en HD crónica con hipertensión y HVI para recibir antihipertensivos a base de lisinopril o atenolol durante 1 año y determinar cuál de las dos drogas es superior en la reducción de la HVI.

El estudio fue interrumpido prematuramente debido a eventos cardiovasculares adversos **significativamente más graves en el grupo de lisinopril, incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca**. La HVI mejoró de manera similar en ambos grupos de medicamentos. **La presión arterial en el hogar fue consistentemente más baja en el grupo de atenolol, a pesar de recibir significativamente más medicamentos antihipertensivos y perder casi 3 kg adicionales de peso seco en el grupo de lisinopril**.

Por lo tanto, **el atenolol parece ser superior al lisinopril en la reducción de la presión arterial y posiblemente en la reducción de las tasas de eventos cardiovasculares en esta población de HD**. Desde entonces, en ausencia de otros estudios y en función de los resultados de este ensayo, hemos comenzado a **utilizar los betabloqueantes como el primer agente farmacológico para tratar la hipertensión en nuestros pacientes en HD**.

El atenolol, en particular, puede ser útil en la práctica, ya que también se puede administrar solo tres veces por semana después de la HD para reducir la presión arterial ambulatoria interdialítica durante las 44 horas, lo que proporciona otra opción de medicamento que puede utilizarse directamente como terapia observada para la hipertensión en esta población. Los betabloqueantes tienen una serie de efectos secundarios bien documentados, pero la bradicardia es la preocupación más común y es más frecuente en pacientes con ERC.

### Bloqueadores de los Canales de Calcio Dihidropiridínicos (BCCs)

Son eficaces, bien tolerados y se recomiendan como tratamiento de primera línea en algunas guías para la hipertensión primaria no complicada. Aunque faltan estudios sólidos que examinen **específicamente los BCC para la hipertensión en la ERC**, estos medicamentos se han utilizado para reducir la presión arterial en ensayos con IECA/BRA en la ERC y también han demostrado ser efectivos en la diálisis.

La principal ventaja de utilizar los BCC es que son seguros en pacientes hipervolémicos y, cuando se utilizan con IECA o BRA, reducen la presión arterial más que cualquiera de los medicamentos por separado. Además, están altamente unidos a las proteínas plasmáticas y se eliminan casi exclusivamente por metabolismo hepático; **por lo tanto, su dosis no se ve afectada por la disfunción renal**. El principal efecto secundario es el edema periférico, que mejora al interrumpir el medicamento. El uso de BCC (dihidropiridínicos) de acción prolongada, como amlodipina o felodipina, es una opción de segunda línea en pacientes en diálisis, y en pacientes con ERC pre-diálisis, a menudo recetamos un BCC como segunda línea después de un IECA/BRA.

### Tiazídicos

Los diuréticos tiazídicos son los fármacos antihipertensivos más antiguos que aún se utilizan. Los tiazídicos reducen el riesgo de resultados cardiovasculares, incluyendo accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca, eventos coronarios y muerte.

Basado en estudios iniciales muy pequeños que precedieron al desarrollo y uso clínico de los diuréticos de asa, el dogma predominante es que los tiazídicos eran ineficaces en niveles bajos de TFG.

Las pautas recomendaban cambiar de tiazídicos a diuréticos de asa cuando la TFG caía por debajo de 30 mL/min/1,73 m2. Sin embargo, el **[CLICK TRIAL](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110730)**, un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, publicado en noviembre de 2021, reveló que en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 4 con hipertensión, el uso de clortalidona fue efectivo para reducir la presión arterial en aproximadamente 11 mmHg en comparación con el placebo (p < 0,001) y con efectos beneficiosos en la albuminuria (una reducción del 50% en la relación albúmina/creatinina). Sin embargo, hubo un mayor riesgo de hipopotasemia, hipomagnesemia e hiponatremia. El riesgo de un aumento del 25% en la creatinina fue aproximadamente 9 veces mayor en el grupo que recibió clortalidona en comparación con el grupo que recibió placebo.

De esta manera, debemos continuar utilizando esta clase de medicamentos en pacientes con enfermedad renal crónica hasta la etapa 4 y estar atentos a sus efectos secundarios. No hay un papel para los diuréticos tiazídicos en la diálisis, ya que son ineficaces y la eliminación de volumen se puede lograr mediante ultrafiltración. Además, y sin sorpresa, la administración (controlada por placebo) de hidroclorotiazida 50 mg al día o metolazona 5 mg al día a pacientes anúricos en diálisis durante 4 semanas no demostró reducción en la presión arterial.

### Diuréticos de Asa

Como clase, los diuréticos de asa tienen una acción relativamente corta, lo que ha limitado su adopción en el tratamiento de la hipertensión crónica en comparación con los diuréticos tiazídicos fácilmente disponibles. Notablemente, el nombre comercial de la furosemida es Lasix, llamado así porque dura solo 6 horas (last six). Sin embargo, como se mencionó anteriormente, la tradición era cambiar la terapia diurética de tiazídicos a diuréticos de asa cuando la TFG caía por debajo de 30 ml/min por 1,73 m2, lo que ya no es necesario en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 4 después del estudio CLICK TRIAL.

Entonces, al igual que con los diuréticos tiazídicos, se requerirán dosis más altas de diuréticos de asa para lograr un efecto terapéutico en la enfermedad renal crónica. Es importante destacar que los efectos antihipertensivos y diuréticos de los diuréticos de asa y tiazídicos son aditivos, lo que puede ser vital en situaciones de sobrecarga de volumen refractaria observadas en la enfermedad renal crónica avanzada, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis.

Sin embargo, en el [**CLICK trial**](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110730), la mayoría de los efectos secundarios (aumento de creatinina > 25%) ocurrieron con la combinación de clortalidona y furosemida, y esto debe ser monitoreado de cerca por los médicos tratantes. En el caso de la ERC en diálisis, faltan evidencias sistemáticas, pero en la práctica, a menudo no se suspenden los diuréticos de asa cuando los pacientes inician la diálisis, primero para ayudar a manejar la sobrecarga de volumen, la hiperpotasemia y la acidemia. Al igual que los tiazídicos, los diuréticos de asa también se han probado en pacientes anúricos en diálisis, pero las dosis de furosemida tan altas como 250 mg por vía intravenosa resultaron ineficaces. Por lo tanto, el papel del uso de diuréticos de asa en la diálisis es, en el mejor de los casos, limitado solo a pacientes con una función renal residual significativa.

### Bloqueadores de Receptores de Mineralocorticoides (BRMs)

Los BRMs (Bloqueadores de Receptores de Mineralocorticoides) inhiben de manera competitiva la unión de la aldosterona a su receptor mineralocorticoide, lo que finalmente aumenta la degradación del canal de sodio en el epitelio renal, resultando en una reducción de la reabsorción de sodio y, en consecuencia, en una menor excreción de potasio. Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides disponibles, como la espironolactona y el eplerenona, tienen roles bien establecidos en la población general en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y se reconocen como efectivos en el tratamiento de la hipertensión resistente. En el contexto de la DRC (Enfermedad Renal Crónica), también existe un interés creciente en el uso de la espironolactona para reducir la proteinuria, como se demostró en un reciente metanálisis que incluyó estudios sobre BRMs adicionados a IECA/BRA en el contexto de la DRC. Se encontró que su uso se asociaba con una reducción de 6 mm Hg en la presión arterial sistólica (PAS) y una disminución del 40% en la proteinuria ([**link**](https://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12882-016-0337-0)). No se pudieron evaluar los resultados cardiovasculares o renales en este metanálisis, pero los hallazgos son alentadores. Sin embargo, se debe tener precaución adicional en el tratamiento de la DRC, ya que, al igual que con los IECA y los BRA, la hipercalemia es el principal efecto secundario limitante que dificulta su uso generalizado.

En la diálisis, la espironolactona ha demostrado mejorar la presión arterial ambulatoria durante las 24 horas, pero **lo más impresionante es que dos estudios aleatorizados y controlados de espironolactona en pacientes en diálisis mostraron una reducción en la mortalidad cardiovascular.** ([**link**](https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-00982551/full))(**[link](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jch.12628)**)

**Sorprendentemente, la hipercalemia fue una complicación rara** en estos estudios en pacientes en diálisis. Es probable que los efectos beneficiosos de la espironolactona se deban a otros mecanismos además de la alteración del manejo renal de sodio y potasio, ya que un criterio de inclusión explícito para un estudio fue la oliguria. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de la espironolactona plausiblemente **se deben a un mecanismo cardíaco o vascular directo**.

Varios estudios están en curso y los resultados deben ser analizados antes de que se generalice el uso de esta clase de medicamentos en pacientes en diálisis; sin embargo, existe una tendencia hacia una mayor liberalidad en la prescripción de la espironolactona a pacientes hipertensos en diálisis.

### Vasodilatadores Directos

Los vasodilatadores orales directos son la hidralazina y el minoxidil, que son similares en causar dilatación arteriolar sin dilatación venosa, taquicardia refleja y retención de volumen con edema, que en casos extremos puede manifestarse como derrame pericárdico. El minoxidil también provoca hirsutismo. La hidralazina se metaboliza rápidamente en el hígado a metabolitos inactivos, mientras que el minoxidil también se metaboliza principalmente por vía hepática; sin embargo, alrededor del 20% se excreta en la orina como fármaco no alterado, lo que puede explicar por qué puede ser eficaz cuando se administra solo una vez al día en la enfermedad renal crónica (DRC).

Ambos agentes vasodilatadores pueden reducir la presión arterial en la DRC o durante la diálisis, pero generalmente se reservan **como tratamiento de última línea para la hipertensión debido a la falta de eficacia comprobada para reducir resultados clínicamente relevantes**. La excepción es que la hidralazina se utiliza con más frecuencia según los resultados del Ensayo de Insuficiencia Cardíaca Afroamericana, que mostró evidencia de beneficio en la mortalidad en combinación con dinitrato de isosorbida, pero es importante reconocer que **los individuos con DRC significativa fueron excluidos del estudio y que la combinación de medicamentos no se estudió específicamente en pacientes con DRC conservadora o en diálisis**. Además, la posología y la necesidad de dosificación tres o cuatro veces al día de hidralazina hacen que su uso sea menos atractivo.

### Alfa-agonistas de acción central (AAC)

La clonidina y la metildopa, que son AAC de acción central, a menudo causan sequedad en la boca, sedación y bradicardia, y ambas drogas muestran hipertensión de rebote cuando se interrumpen abruptamente. Ambos medicamentos se excretan en un 50% como fármaco no alterado en la orina, lo que, por lo tanto, requiere una mayor vigilancia para efectos secundarios cuando se utilizan en pacientes con enfermedad renal crónica (DRC). Aunque esta clase de medicamentos puede tratar la hipertensión tanto en la DRC como durante la diálisis, debido a sus efectos secundarios, generalmente se reservan solo para aquellos pacientes cuya presión arterial no está controlada con varios otros medicamentos.