EMPA-KIDNEY: ¡el estudio más importante de 2022!

### PUNTOS CLAVE

- Los inhibidores de SGLT2 han revolucionado el manejo de pacientes con DM2, ERC y enfermedad aterosclerótica. A pesar del evidente beneficio en la enfermedad renal del diabetes, necesitamos más evidencia del uso de empagliflozina en pacientes con ERC sin DM2.

- El EMPA-KIDNEY fue un estudio positivo que mostró beneficio en la reducción de la progresión de la ERC incluso en pacientes no diabéticos.

- **Los pacientes con ERC con o sin DM2 que presentan una TFG entre 20-90 ml/min/1,73m² y una relación albúmina-creatinina (RAC) > 200 mg/g se benefician del uso de empagliflozina para reducir la progresión de la ERC**.

- En el análisis de subgrupos, el beneficio ocurrió principalmente en pacientes con RAC > 300 mg/g de creatinina, probablemente porque tenían una enfermedad más grave. Se observó una reducción del 17% en los valores de proteinuria.

- La tasa de declinación con el uso de empagliflozina fue menor que con el placebo, independientemente de la TFG, la presencia de DM2 y la RAC.

## RESUMEN DEL ESTUDIO

**Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease** ([enlace](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204233))

**Revista**: New England Journal of Medicine, publicado el 12 de enero de 2023.

**¿Cuál es la importancia y necesidad de este estudio?**

En los últimos años, los estudios [CREDENCE](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1811744) y [DAPA-CKD](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024816) han demostrado beneficios del tratamiento con gliflozinas en pacientes con ERC con y sin diabetes con una TFG > 25-30 ml/min y una RAC ≥ 200 mg/g. Sin embargo, los datos son limitados para pacientes con una TFG < 30 ml/min/1,73m².

**El ensayo EMPA-KIDNEY** (_Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin_) fue un estudio prospectivo muy interesante que evaluó el beneficio de la empagliflozina en cuanto a los resultados renales y la mortalidad cardiovascular en diferentes escenarios de ERC (TFG y relación albúmina-creatinina) en pacientes con diversos fenotipos renales (con y sin diabetes).

**Diseño del estudio**

Estudio multicéntrico (241 centros de 8 países), aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron pacientes adultos en tratamiento con IECA/BRA (a menos que no estuvieran indicados) que cumplían con los siguientes criterios:

- TFG 20-45 ml/min/1,73m² (independientemente de la albuminuria).

- TFG 45-90 ml/min/1,73m² + RAC ≥ 200 mg/g de creatinina.

**Se excluyeron pacientes** con DM2 con enfermedad aterosclerótica, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, trasplante renal, cirugía bariátrica previa, cetoacidosis diabética en los últimos 5 años, hipotensión sintomática o hipertensión no controlada, uso de inmunosupresores IV en los últimos 3 meses o dosis actual de prednison

a > 45 mg/día, embarazo, diabetes tipo 1, valores de TGO o TGP > 3 veces el límite superior de la normalidad.

Nota: se llevó a cabo un período de inicio de 6 semanas con placebo antes de la aleatorización, seguido de una preasignación, después de lo cual los pacientes fueron asignados al azar para recibir:

- Empagliflozina 10 mg una vez al día.

- Placebo.

**Resultado primario**: resultado renal compuesto por progresión de la enfermedad renal (TFG < 10 ml/min/1,73m² o reducción del 40% en la TFG o muerte por causa renal) o muerte cardiovascular. Los **resultados secundarios**: hospitalización por insuficiencia cardíaca, muerte cardiovascular, criterios de progresión de la ERC.

Estadísticas: Se realizó un análisis con subgrupos preespecificados: DM, TFG, RAC. El estudio fue diseñado para tener un poder del 90% para detectar una reducción del 18% en el resultado primario. Todos los análisis se realizaron bajo el principio de intención de tratar.

**Resultados**

En el período 2019-2021, un total de 6609 pacientes fueron asignados al azar en el estudio. La edad promedio fue de 62,8 años, la mayoría de los cuales eran hombres, y el 54% de los pacientes **NO** tenían diabetes. El diagnóstico de glomerulopatía estuvo presente en el 25% de los casos y la hipertensión/renovascular en aproximadamente el 22%. La población de ERC fue representativa de lo que se encuentra comúnmente en la práctica clínica: TFG de 37,3 ml/min/1,73m² con una RAC de aproximadamente 329 mg/g. Alrededor del 48% tenía una RAC ≤ 300 mg/g. La mediana de seguimiento fue de 2,0 años. Al final del seguimiento, la tasa de interrupción fue mayor en el grupo de placebo (19,4% vs. 16,9%).

**El resultado combinado de progresión renal/muerte cardiovascular fue menor en los pacientes que recibieron empagliflozina, 13,1% vs. 16,9% (HR 0,72; IC del 95%: 0,64-0,82; p < 0,001). Al evaluar solo el resultado de progresión renal, se observó una reducción del 29% (HR 0,71; IC del 95%: 0,62-0,81).**

En general, no se observaron diferencias en los resultados secundarios compuestos de muerte/hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los resultados fueron consistentes en los análisis de subgrupos preespecificados (DM y TFG), es decir, incluso en pacientes sin diabetes se observó una reducción de eventos en comparación con el placebo, así como en aquellos pacientes con una TFG < 30 ml/min/1,73m² al momento de la aleatorización.

La diferencia en la tasa de declinación de la TFG al final del estudio fue de 0,75 ml/min/1,73m²/año (rango de 0,54-0,96), lo que demuestra el beneficio de la empagliflozina. Es interesante notar que cuando observamos los primeros dos meses de inicio del medicamento, hubo una **reducción más pronunciada de la TFG** (efecto hemodinámico/adaptativo para corregir la hiperfiltración). La tasa de declinación de la TFG fue menor en todos los subgrupos preespecificados (incluso en pacientes con una RAC < 200 mg/g). No se observaron diferencias clínicas sugestivas de protección para el inicio de la diabetes en pacientes sin diabetes o episodios de gota. No hubo evidencia de aumento de eventos adversos como cetoacidosis diabética, amputaciones de miembros, infecciones del tracto urinario, lesión renal aguda o deshidratación.

## OPINIÓN DE NEFROATUAL

Este es ciertamente un _hito_ en la nefrología, y lo que llama la atención es que fue un ensayo clínico con un gran número de pacientes tratados con gliflozinas, incluso sin enfermedad renal del diabetes. Se incluyeron pacientes con diversas tasas de filtr

ación glomerular y albuminuria, con una proporción significativa (34,5%) que presentaba una TFG < 30 ml/min/1,73m².

Se trata de un estudio positivo en el que se observó una reducción del 28% en el resultado combinado de progresión renal/muerte cardiovascular con empagliflozina en comparación con el placebo. **Los pacientes con TFG de 20-90 ml/min/1,73m² + RAC > 200 mg/g de creatinina definitivamente se benefician del tratamiento con gliflozinas**.

La gran novedad de EMPA-KIDNEY fue demostrar un beneficio en la ERC avanzada con una TFG entre 20-30 ml/min, ya que CREDENCE y DAPA-CKD evaluaron pacientes con una TFG > 30 ml/min y 25 ml/min, respectivamente.

Una gran pregunta es si el beneficio del medicamento también se aplica a pacientes con ERC y RAC < 300 mg/g; aunque se evaluaron 3192 pacientes con este perfil, la cantidad de eventos fue limitada en este subgrupo de pacientes, lo que indica una enfermedad menos agresiva y un declive más lento de la función renal. Sin embargo, la tasa de declinación anual de la TFG fue menor en el grupo de empagliflozina, independientemente de la RAC al momento de la aleatorización.

**Enfatizamos nuevamente que la reducción en los dos primeros meses ya era esperada en el grupo de empagliflozina, por lo tanto, esta reducción inicial no debe ser el único criterio para suspender el medicamento.**

Se trata de un estudio de alto impacto, pero no podemos extender este beneficio a pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante, trasplantes renales o glomerulopatías en tratamiento de inducción con inmunosupresión, ya que estos fueron excluidos del estudio. Algunas limitaciones incluyen la baja tasa de eventos cardiovasculares esperados, lo que redujo el poder estadístico, además de que el estudio se dio por terminado prematuramente debido al beneficio, lo que compromete algunos análisis secundarios, similar a lo que ocurrió con CREDENCE y DAPA-CKD.